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  • α-氨基酸的基团保护与去除(脱保护)
  • 保护氨基酸的概念:
        指氨基酸的功能基团与其它基团反应而封闭了氨基酸功能基团活性的氨基酸衍生物,都能叫保护氨基酸。包括α-氨基和羧基,以及侧链功能基团。

    氨基保护基的选择策略:
        选择一个氨基保护基时,必须仔细考虑到所有的反应物,反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
        最好的是不保护。若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当几个保护基需要同时被除去时,用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时,就只能采用不同种类的保护基。
        要对所有的反应官能团作出评估,确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的,选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。
        还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性。如果难以找到合适的保护基,要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的;要么重新设计路线,看是否有可能应用前体官能团(如硝基等);或者设计出新的不需要保护基的合成路线。

     
    氨基酸的保护基(保护羧基)
    (一)叔丁基tBu - (tert-butyl) ester 
    标准保护程序: 在N-保护的氨基酸的溶液中,加入DMAP(0.5当量)和叔丁醇(1.2当量)在干燥的DCM(DCM是一氧化二碳?),0℃在惰性气氛下,加入EDCI(1.1当量),并搅拌2小时。然后将混合物在室温下,搅拌直到TLC通过(通常是14小时),在真空下浓缩。将残余物再溶解在乙酸乙酯中,用水萃取两次,然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。将有机溶液干燥(硫酸镁)并真空浓缩。如果必要将残留物通过快速色谱法(SiO)纯化。 脱保护: 将该化合物溶解在甲酸中在室温下搅拌直至反应完成(TLC通过)(通常是12小时)。然后将溶液浓缩,并重复加入甲苯浓缩数次。如有必要,可以将所得残余物通过快速色谱法(SiO)进行纯化。 
     (二)苄基Bn - (benzyl) ester
     
    标准保护程序:
    氨基酸在惰性气氛下搅拌用无水THF和O的苄基N,N'-diisopropylisourea(见文献进行合成)在室温下,直到完成通过TLC(通常为2天)。将混合物冷却至-20℃,并过滤。将滤液真空浓缩,并在必要时通过快速色谱法(SiO)纯化。
    去除
    氨基酸衍生物溶解在1:1的甲醇:叔丁醇和Pd(OH)2-C在氢气气氛下加入。将混合物搅拌,直到完全通过TLC(通常>3小时),然后过滤并浓缩。将所得残余物然后可以通过快速色谱法(SiO)如有必要,进行纯化。
    (三)烯丙基Allyl - (allyl) ester
    标准保护程序:
    该化合物溶解在无水DCM和烯丙基醇(1.1当量)加入。将溶液在0℃和二环己基(1当量),随后加入4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.05当量)在惰性气氛下进行搅拌。将反应温热至室温并搅拌直到完全通过TLC(通常1-2天)。加入乙酸乙酯,将所得沉淀物通过过滤除去。将滤液真空浓缩,并在必要时通过快速色谱法(SiO)纯化。
    去除:
    氨基酸和吡咯烷(1.2当量)溶于二氯甲烷中,并冷却至-15℃。三苯基膦(0.2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)加入,并搅拌在惰性气氛下进行约1小时。水和乙腈,并将该得到的混合物,用石油醚萃取两次。将乙腈层蒸发,必要时通过快速色谱法(SiO)纯化。
    (四)PfP - (pentafluorophenyl) ester五氟代苯基
     
     
    标准保护程序:
    该酸溶解于乙酸乙酯中,五氟苯酚(1.2当量)加入。将溶液冷却至0℃和DCC(1.2当量)加入。将反应温热至室温并搅拌直到完全通过TLC(通常过夜,如果没有完成更多的DCC可以加入)。然后将溶液通过硅藻土过滤,漂洗数次,用EtOAc,并真空浓缩。将所得残余物然后可以通过快速色谱法(SiO)如有必要,进行纯化。
     
    (五)甲基
    Me - (methyl) ester
     
    标准保护程序:
    化合物溶解在无水甲醇和亚硫酰氯(2当量)加入在惰性气氛下滴加在0℃。然后结果被回流,直到完全通过TLC(通常>4小时),并在真空下浓缩。残余物然后可以通过快速色谱法(SiO)如有必要,进行纯化。
    去除
    该酯溶解在甲醇中,加入1N NaOH溶液中加入(过量)。然后将溶液加热至回流,并搅拌直到完全通过TLC(通常<1小时)。冰醋酸加入直到混合物呈中性,然后用氯仿稀释。将有机溶液用水萃取一次,用盐水洗涤一次,干燥(硫酸镁),并真空浓缩。将残留物通过快速色谱法(SiO),如果必要的纯化。
    (六)PMB - (para-methoxybenzyl) ester对甲氧苄基
     
    标准保护程序:
    该酸溶解于无水DCM和4 - 甲氧基苄醇(1.1当量)加入。将溶液在0℃和二环己基(1当量),随后加入4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.05当量)在惰性气氛下进行搅拌。将反应温热至室温并搅拌直到完全通过TLC(通常1-2天)。加入乙酸乙酯,将所得沉淀物通过过滤除去。将滤液真空浓缩,并在必要时通过快速色谱法(SiO)纯化。
    去除:
    该酯溶解在苯酚和TFA(1-2当量)在惰性气氛下加入在45℃。该反应用TLC搅拌直至完全(通常<2小时)和乙酸乙酯/水。将水层萃取2次,用EtOAc,将有机层回用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。将合并的水层酸化至pH为1,用10%盐酸,然后将其萃取3次,用EtOAc。将合并的有机层干燥(硫酸钠),并真空浓缩。然后将残余物通过快速色谱法(SiO),如果必要的纯化。
    (七)MEM - (methoxyethoxymethyl) ester


     
    标准保护程序
    到化合物溶解于在室温下,TBAI(1当量)和methoxyethyloxymethyl氯(1.2当量)的饱和碳酸氢钠水溶液中加入。将反应物搅拌直至完全通过TLC(通常是16小时),并加入二氯甲烷。将有机层用水洗涤,干燥(硫酸钠),并真空浓缩。将所得残余物然后可以通过快速色谱法(SiO)如有必要,进行纯化。
    去除
    该酯溶解在DCM和溴化镁合乙醚(过量)于室温下在惰性气氛下加入。将混合物搅拌48小时,然后加入水。淤浆剧烈搅拌2小时,并加入1N盐酸水溶液加入,直到pH值是1-2。将混合物用乙酸乙酯萃取三次,将合并的有机层干燥(硫酸钠),然后真空浓缩。将所得残余物然后可以通过快速色谱法(SiO)如有必要,进行纯化。
     
    (八)Boc - (tButyloxy) carbamate
    标准保护程序
    胺溶解在水和碳酸氢钠(2当量)在搅拌下加入。将所得溶液冷却至5℃和BOC酸酐(1.5当量)缓慢加入作为在对 - 二恶烷中的溶液(也被冷却)。将所得混合物在0℃1小时,温热至室温过夜。然后加入水,并且将水层萃取2次,用EtOAc。将有机层回用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。将合并的水层酸化至pH为1,用10%盐酸,然后将其萃取3次,用EtOAc。将合并的有机层干燥(硫酸钠),并真空浓缩。将所得残余物然后可以通过快速色谱法(SiO)如有必要,进行纯化。
    去除
    该化合物溶解在1:1的三氟乙酸:水,在室温下搅拌直到完全通过TLC(通常<2小时)。将溶液真空浓缩,并在必要时通过快速色谱法(SiO)纯化。
    Part Ⅱ  氨基酸的保护基(保护氨基)
    (一)叔丁氧羰基
    Boc - (tButyloxy) carbamate
    标准保护程序
    胺溶解在水和碳酸氢钠(2当量)在搅拌下加入。将所得溶液冷却至5℃和BOC酸酐(1.5当量)缓慢加入作为在对 - 二恶烷中的溶液(也被冷却)。将所得混合物在0℃1小时,温热至室温过夜。然后加入水,并且将水层萃取2次,用EtOAc。将有机层回用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。将合并的水层酸化至pH为1,用10%盐酸,然后将其萃取3次,用EtOAc。将合并的有机层干燥(硫酸钠),并真空浓缩。将所得残余物然后可以通过快速色谱法(SiO)如有必要,进行纯化。
    去除
    该化合物溶解在1:1的三氟乙酸:水,在室温下搅拌直到完全通过TLC(通常<2小时)。将溶液真空浓缩,并在必要时通过快速色谱法(SiO)纯化。
     (二)
    Fmoc - (9-fluorenylmethyl) carbamate
    标准保护程序
    胺溶解在水和碳酸氢钠(2当量)在搅拌下加入。将所得溶液冷却至5℃和Fmoc-OSu的或将Fmoc-氯(1.5当量)缓慢加入作为在对 - 二恶烷中的溶液(也被冷却)。将所得混合物在0℃1小时,温热至室温过夜。然后加入水,并且将水层萃取2次,用EtOAc。将有机层回用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。将合并的水层酸化至pH为1,用10%盐酸,然后将其萃取3次,用EtOAc。将合并的有机层干燥(硫酸钠),并真空浓缩。将所得残余物然后可以通过快速色谱法(SiO)如有必要,进行纯化。
    去除
    该化合物溶解在20%哌啶的DMF溶液。搅拌该混合物,在室温下30分钟,并真空浓缩。残余物然后可以通过快速色谱法(SiO)如有必要,进行纯化。
     
     (三)烯丙氧羰基
    Alloc - (allyl) carbamate
    标准保护程序
    胺溶解在水和碳酸氢钠(2当量)在搅拌下加入。将所得溶液冷却至5℃和Fmoc-OSu的或将Fmoc-氯(1.5当量)缓慢加入作为在对 - 二恶烷中的溶液(也被冷却)。将所得混合物在0℃1小时,温热至室温过夜。然后加入水,并且将水层萃取2次,用EtOAc。将有机层回用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。将合并的水层酸化至pH为1,用10%盐酸,然后将其萃取3次,用EtOAc。将合并的有机层干燥(硫酸钠),并真空浓缩。将所得残余物然后可以通过快速色谱法(SiO)如有必要,进行纯化。
    去除
    该化合物溶解在20%哌啶的DMF溶液。搅拌该混合物,在室温下30分钟,并真空浓缩。残余物然后可以通过快速色谱法(SiO)如有必要,进行纯化。
     
    (四)三氯乙氧羰基
    Troc - (trichloroethyl) carbamate
    标准保护程序
    胺溶解在水和碳酸氢钠(2当量)在搅拌下加入。将所得溶液冷却至5℃和Troc-OSu的或Troc-氯(1.5当量)缓慢加入作为在对 - 二恶烷中的溶液(也被冷却)。将所得混合物在0℃1小时,并温热至室温过夜。然后加入水,并且将水层萃取2次,用EtOAc。将有机层回用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。将合并的水层酸化至pH为3,用5%盐酸,然后将其萃取3次,用EtOAc。将合并的有机层干燥(硫酸钠),并真空浓缩。将所得残余物经快速色谱(SiO 2),如果有必要进行纯化。
    去除
    氨基甲酸盐溶解在冰醋酸:THF1:1和锌粉(过量)加入。将所得的悬浮液在室温下搅拌直到完全通过TLC(通常为<3小时)。然后将混合物过滤,真空浓缩,再溶于氯仿中。将溶液用5%碳酸氢钠水溶液洗涤,干燥(硫酸钠)洗涤一次,并在真空下浓缩。将所得残余物经快速色谱(SiO 2),如果有必要进行纯化。
     
    (五)苄氧羰基
    Cbz - (benzylcarboxy) carbamate
    标准保护程序
    胺溶解在水和碳酸氢钠(2当量)在搅拌下加入。将所得溶液冷却至5℃和苄氧羰基OSu的或苄氧羰基氯(1.5当量)缓慢加入作为在对 - 二恶烷中的溶液(也被冷却)。将所得混合物在0℃1小时,温热至室温过夜。然后加入水,并且将水层萃取2次,用EtOAc。将有机层回用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。将合并的水层酸化至pH为1,用10%盐酸,然后将其萃取3次,用EtOAc。将合并的有机层干燥(硫酸钠),并真空浓缩。将所得残余物经快速色谱(SiO 2),如果有必要进行纯化。
    去除
    氨基酸衍生物溶解在1:1的甲醇:叔丁醇和Pd(OH)2-C在氢气气氛下加入。将混合物搅拌,直到完全通过TLC(通常>3小时),然后过滤并真空浓缩。将所得残余物经快速色谱(SiO 2),如果有必要进行纯化。
    (六)tBu - (tert-butyl) ether
    标准保护程序
    请参阅:JOC,1975年,6,675-681的一般程序。
    去除
    醚溶解于1:1三氟乙酸:水和在室温下搅拌直至反应完成通过TLC(通常<2小时)。将溶液浓缩,并在必要时通过快速色谱法(SiO)纯化。
     

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